EEN KWESTIE VAN TIMING

ARTIKEL Haagsche Courant 03-02-1998
EEN KWESTIE VAN TIMING

Vorig voorjaar beleefden twee Amerikaanse onderzoekers in New Orleans een primeur toen ze een erfelijke ziekte in muizen genazen met gentherapie. Het was de eerste succesvolle toepassing van gentherapie ooit. Opmerkelijk daarbij was dat ze de muizen voor de geboorte hadden behandeld door een virus met het erfelijk materiaal in het vruchtwater te injecteren. Hun succesvolle experiment was direct omstreden toen ze de conclusie trokken dat moeizame pogingen om gentherapie�n te ontwikkelen voor erfelijke ziekten gedoemd zijn te mislukken.

NIET ZO SIMPEL

Het idee achter gentherapie is simpel en elegant. Zo�n twintig jaar geleden werd duidelijk dat erfelijke ziekten vaak te herleiden zijn tot een bepaald stukje DNA (een gen) dat niet goed functioneert. De volgende stap was snel bedacht: wanneer je er in zou slagen om het foutieve DNA te vervangen door een correcte versie, zou de ziekte genezen zijn. Door gentherapie.
De eerste ziekte die men zo hoopte te behandelen is taaislijmziekte. Het is de meest voorkomende erfelijke afwijking binnen het Europese ras en wordt ook wel cystische fibrose of kortweg cf genoemd. Het is een ziekte waarbij er teveel en te taai slijm geproduceerd wordt, met name in de longen. De pati�nten zijn daardoor zeer vatbaar voor longinfecties. Op den duur overlijden cf-pati�nten op jong volwassen leeftijd aan de gevolgen van de longinfecties.
Het grootste probleem van gentherapie is: hoe krijg je een werkend gen in een celkern? Dat wordt op twee verschillende manieren geprobeerd. Amerikaanse onderzoeksgroepen werken vooral met virussen waarvan ze het ziekmakende materiaal vervangen hebben door het gen dat ze willen inbrengen. Engelse teams werken veelal met oplosmiddelen (liposomen) die moeten helpen om het DNA door de celwand naar binnen te loodsen.
Maar ondanks de grote inspanningen en forse onderzoeksbudgetten is er nog nooit iemand in geslaagd om met gentherapie een erfelijke ziekte te genezen. Of welke ziekte dan ook. Telkens weer blijkt een te klein deel van het toegediende DNA�in de cellen terecht te komen en als het er al inzit, dan wordt het weer niet actief. Wat begon als een eenvoudig en elegant idee is vastgelopen in het mulle zand van praktische problemen en onbekende processen binnenin de cel.

SPOORLOOS

Maar vorig voorjaar kwam er een fris geluid vanuit New Orleans. Twee wetenschappers, Dr Janet Larson en Prof J. Craig Cohen, lieten weten dat ze taaislijmziekte bij muizen genezen hadden door middel van -jawel- gentherapie. Wat nog niemand ooit gelukt was, lukte hen met een ogenschijnlijk gemak. Ze hadden simpelweg een virus met het cf-gen ge�njecteerd in het vruchtwater bij muizen-embryo�s. Larson wist als arts met specialisatie vroeggeborenen dat embryo�s het vruchtwater niet alleen drinken, maar het ook inademen. Ze redeneerde dat door een injectie in het vruchtwater het virus de darm- en longcellen zou kunnen bereiken.
Normaal worden muizen met cf ongeveer 30 dagen oud. Dus toen de behandelde dieren eenmaal geboren waren, begon een spannende tijd van wachten.
Inmiddels zijn de behandeld dieren al 16 maanden oud. Een absoluut record voor cf-muizen. Cohen: �Ik weet dat het een groot woord is, omdat het nooit eerder gelukt is, maar we hebben deze dieren GENEZEN.�
Maar toen Cohen en Larson in weefsels van de genezen dieren op zoek gingen naar het bewuste gen, vonden ze niets. Het gen, dat met een virus aan long- en darmcellen was toegevoegd, was spoorloos verdwenen. In feite was het DNA van de behandelde dieren precies gelijk aan dat van onbehandelde cf-muizen. Alleen … die stierven na dertig dagen en de behandelde muizen leken nergens last van te hebben. Nou ja, ze zijn iets kleiner en magerder dan hun gezonde nestgenootjes.
Cohen en Larson trokken de conclusie dat het cf-gen blijkbaar geen rol speelt in het dagelijks functioneren van het slijmvlies, maar wel in de correcte aanleg ervan. Larson: �Als het gen eenmaal z�n werk heeft gedaan, geeft dat een blijvende verandering. Het gen zelf is daarna niet meer nodig.�
Dat het cf-gen een rol speelt bij de aanleg van weefsels en organen klinkt Prof. Johan de Jongste (Sophia Kinderziekenhuis Rotterdam) bekend in de oren. De Jongste: �We weten dat dat gebeurt bij de aanleg van de zaadleiders.� Manlijke cf-pati�nten zijn veelal steriel omdat bij hen de buisjes voor het spermatransport niet (goed) zijn aangelegd. �Dus ik zou me kunnen voorstellen dat er in de longen soortgelijke processen spelen.�

TE LAAT

�Timing is the most critical thing in gene therapy� stelt Larson. Ze paste gentherapie toe op muizen in opeenvolgende stadia van embryonale ontwikkeling en vond dat de therapie alleen in een bepaalde ontwikkelingsfase aansloeg.
Ze toont een microscoop-opnamen van longweefsel in opeenvolgende ontwikkelingsstadia. De eerste foto�s tonen een tamelijk open kanalenstelsel. �Op dit moment kan het vruchtwater met het virus nog overal goed bijkomen� vertelt Larson. �En toevallig is dit ook de fase waarin het slijmvlies wordt aangelegd.� Op latere foto�s wordt het labyrinth complexer en vertakter. Maar dan is het voor gentherapie te laat, zo stellen de Amerikanen.
Dat je gentherapie zo vroeg mogelijk zou toe moeten passen, daar is iedereen het wel over eens. Prof. De Jongste: �Door de erfelijke afwijking ontstaan er infecties die schade veroorzaken in de longen. Bij behandeling van de ziekte is het van groot belang om die zogenaamde secundaire schade zoveel mogelijk te voorkomen.�
Maar Cohen en Larson stellen het scherper: wanneer je de kritieke fase in de ontwikkeling mist, werkt gentherapie niet. Bij de muizen moet de injectie bijvoorbeeld 3 dagen voor de geboorte plaatsvinden. Latere injecties blijken niet aan te slaan.
Cohen veronderstelt dat op het kritieke tijdstip de zogenaamde stamcellen aangemaakt worden voor het slijmvlies. Uit deze stamcellen ontstaan later de slijmvliescellen die het slijm produceren. Cohen:��Als er eenmaal goede stamcellen zijn, ook al zijn het er minder dan normaal, dan kan het dier gewoon overleven.�
Maar wat betekent dat voor gentherapie na de geboorte? Cohen:��Voor gentherapie voor taaislijmziekte betekent dat, dat het niet zal werken.� De stamcellen zijn verkeerd aangelegd, ze produceren defecte slijmvliescellen en geen gen zal daar meer wat aan kunnen veranderen. Dat is dan een gepasseerd station.
Cohen denkt dat cf-pati�nten hun heil moeten verwachten van geneesmiddelen. Hij vermoedt dat bestudering van de processen binnen slijmproducerende cellen aanknopingspunten op kan leveren voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Maar niemand doet daar onderzoek naar. Cohen:��Iedereen is erop gefixeerd om dat gen te vervangen.�
Het werk van Larson en Cohen is binnen de kringen van cf-deskundigen fel omstreden. Men heeft kritiek op de methoden van onderzoek, men vindt de conclusies overhaast en de publicatie te mager. Larson en Cohen aan de andere kant beklagen zich erover dat ze hun verhaal niet kwijt kunnen omdat andere deskundigen hun artikelen tegenhouden.
Tegendraadse wetenschappers als Cohen en Larson hebben negen van de tien keer ongelijk, maar tegelijk zijn alle grote stappen in de wetenschap te danken aan dit soort dwarsliggers. Als Cohen en Larson gelijk hebben is gentherapie voor pati�nten met erfelijke ziekten een doodlopende weg. Men zal dan moeten nadenken over een preventieve behandeling voor de geboorte. En voor de behandeling van bestaande cf-pati�nten zal men twintig jaar terug moeten in het onderzoek. Naar de tijd v��r het fraaie idee van gentherapie.

copyright � Het Inzicht / Jos Wassink, 1998