EIWITTEN VOOR EEN EEUWIGE JEUGD

ARTIKEL Haagsche Courant 24-06-1997
EIWITTEN VOOR EEN EEUWIGE JEUGD

Een jaar geleden vond er in België een wonderbaarlijke genezing plaats. Een 72-jarige vrouw had haar dijbeen gebroken. De behandelend orthopeed plaatste een nieuwe heupkop en wachtte tot het bot zou genezen. Maar bij haar eerste stappen zakte de vrouw door haar heup. Na een volgende operatie gebeurde dat nog eens. Wat de orthopeed ook probeerde, het bot wilde niet groeien. Hij had de hoop op genezing al opgegeven toen hij op een congres een experimenteel middel in handen gedrukt kreeg. Thuisgekomen opereerde hij de vrouw nogmaals onder toevoeging het witte poeder dat hij met water aanlengde tot een stevig papje. Zes weken later toonde de Röntgenopnamen al een behoorlijke botvorming en nog een maand later liep de vrouw weer. Het geneesmiddel dat de vrouw voor een leven in de rolstoel behoedde, heet OP-1 en is een eiwit.
Het eiwit, dat overigens nog niet als geneesmiddel is toegelaten, kreeg voor elkaar wat op geen enkele andere manier meer lukte: de produktie van nieuw bot. Het is bekend dat in het algemeen bij ouderen botten slechter genezen , maar het succes van OP-1 toont aan dat het lichaam er nog weldegelijk toe in staat is. Prof Els Burger van het tandheelkundig centrum Amsterdam (ACTA) bestudeert op celniveau wat het effect van OP-1 is. Over de werking van het eiwit zegt ze: “Het kan cellen pushen om dingen te doen die ze anders niet zouden doen. Het is in staat om rustend bindweefsel te activeren om nieuw bot te maken.”
Wat bij botten lukt, kan dat ook voor andere weefsels slagen? Marc Charette, onderzoeker bij Amerikaanse OP-1 producent Creative Biomolecules denkt van wel: “Met bot hebben we de meeste ervaring, maar experimenten wijzen uit dat soortgelijke eiwitten in staat zijn om vorming of reparatie van verschillende andere weefsels en organen te induceren.” Voor de geneeskunde zou dat goed nieuws zijn, want schade aan bijvoorbeeld hart- of hersenweefsel geldt tot nu toe als onherstelbaar.

LANGE ZOEKTOCHT

Een botgroeimiddel gold lange tijd als de Heilige Graal van de orthopedie. Na een wilde periode in het begin van de twintigste eeuw waarin men van alles implanteerde -tot hout toe- in de hoop dat het de botgroei zou stimuleren, kwam de Zweedse arts Gustav Levander in 1938 op het spoor van de oplossing. Hij ontdekte dat wanneer dood bot geïmplanteerd werd, er op die plaats nieuw bot gevormd werd. Hij concludeerde dat er in bot een stof zit die de aanmaak van nieuw bot stimuleert.
Vijfentwintig jaar later ging de Amerikaanse orthopeed Marshall Urist op dat spoor verder. Hij vermaalde honderden koeienskeletten. Het botgruis werd vervolgens gespoeld met verschillende chemische oplosmiddelen als zuur en alcohol en tenslotte concentreerde hij de oplossingen. Van de zo verkregen extracten testte hij de botvormende werking door ze in te spuiten onder de huid bij ratjes. Als de stof actief was, ontstond ter plekke na enkele weken een klein botknobbeltje. Uit chemische analyses bleek al vrij snel dat het om eiwitten ging. Eiwitten die in geringe hoeveelheden in bot aanwezig zijn, bleken omliggend spierweefsel aan te zetten tot de aanmaak van nieuw bot. Dat was ook wel logisch natuurlijk, want dat is precies wat bij een botbreuk gebeurt. Zodra het binnenste van een bot in contact komt met z’n omgeving, geven deze boteiwitten het signaal tot reparatie van de breuk.
Urist noemde deze eiwitten Bone Morphogenic Proteins, kortweg BMP’s. Deze groep eiwitten werd in de tachtiger jaren verder geanalyseerd door de biochemici Kuber Sampath en Harry Reddi van het Amerikaanse National Institutes of Health. Zij slaagden erin om uit de hele kluwen van BMP’s één enkel eiwit te identificeren dat in z’n eentje de hele botvorming in gang kon zetten. Die ontdekking opende de weg om het eiwit met genetisch gemodificeerde cellen te produceren. Het duurde dan ook niet lang of tal van kleine biotechnologiebedrijfjes stortten zich op het onderzoek. Momenteel zijn er twee firma’s over die met een botgroei-eiwit op de markt proberen te komen: Genetics en Creative Biomolecules.
TERUG NAAR AF

“BMP’s behoren tot een superfamilie van moleculen die erg veel op elkaar lijken.” vertelt de Amsterdamse hoogleraar Els Burger enthousiast. “Dat er zoveel BMP1s zijn weten we uit de moleculaire biologie. Daar kun je het stukje DNA dat codeert voor BMP opsporen, en kijken of er ergens anders ook zulke stukjes zitten. En ja hoor, dan blijken er nog wel vijftien verwante stukjes te zijn. Het blijkt dan bovendien dat BMP1s niet alleen bij zoogdieren en andere gewervelden voorkomen maar zelfs bij ongewervelde dieren.”
“De familie van BMP’s heeft een veel wijdere betekenis dan alleen botvorming” stelt Marc Charette. Volgens hem staat het nu wel vast dat deze eiwitten de stoffen zijn die verantwoordelijk zijn voor de vorming van veel verschillende weefseltypen tijdens de embryonale ontwikkeling. Als een embryo groeit, ontwikkelen cellen zich tot bijvoorbeeld botcellen, hersencellen of niercellen. Charette vindt dat de Bone Morphogenic Proteins beter omgedoopt kunnen worden tot BROAD Morphogenic Proteins omdat ze in staat zijn tot de vorming van veel verschillende weefsels.
Het aardige is nu dat een volwassen lichaam bij de genezing van een wond te leen gaat bij processen in het embryo. Die worden geactiveerd om iets nieuws te maken: bot, bindweefsel of huid. BMP1s spelen dus een rol bij embryo’s en bij wondherstel ook weer.
“Iedereen weet dat kinderen sneller genezen dan ouderen”
stelt Charette. “Kun je dat herstelmechanisme bij kinderen te pakken krijgen om het vervolgens toe te passen bij volwassenen?2 Dat zou artsen in staat stellen om weefsel te herstellen of te vervangen wanneer het lichaam zelf daar niet meer toe in staat is. Door bijvoorbeeld ziekte of ouderdom.
Als voorbeeld van zulk weefselherstel wordt het hart genoemd. Als gevolg van een hartinfarct raakt het hartweefsel plaatselijk beschadigd en komt er uiteindelijk bindweefsel op de plek van het infarct. Dat blijft altijd een zwakke plek. Prof Burger: “Als het mogelijk zou zijn om het speciale weefsel van het hart te regenereren, biedt dat natuurlijk geweldige mogelijkheden. Een andere mogelijke toepassing ligt in de hersenen. Die groeien tot vlak na geboorte en daarna niet meer. Dat is futurologie hoor, maar je zou er aan kunnen denken.”

ALZHEIMER

Bij Creative Biomolecules in New Hampshire denkt men er niet alleen aan, men doet er ook gericht onderzoek naar. Marc Charette: “Waar we ons op ‘t ogenblik erg mee bezighouden is om te bepalen waar verschillende BMP’s opduiken tijdens de embryonale ontwikkeling. Van OP-1 weten we bijvoorbeeld dat het niet alleen in de nieren en in de hersenen aanwezig is tijdens de embryonale groei, maar ook in het hart. En in de longen. We weten nog niet wat hun rol daar is, maar het zijn wel de aanwijzingen waar we naar zoeken. Want waar een eiwit opduikt tijdens de embryonale groei, vormt vaak een aanwijzing voor z’n functie. We hopen dan die functie tot een klinische toepassing te kunnen ontwikkelen.
Zo wil men volgend jaar OP-1 al uitproberen op nierpatiënten. Charette licht toe: “Toen we enkele jaren geleden ontdekten dat OP-1 tijdens de embryonale groei in de nieren voorkwam, zijn we proeven gaan doen met ratten die een nierstoornis hadden. En inderdaad bleek toediening van OP-1 het verloop van de ziekte te keren.” Na verder onderzoek is een aanvraag ingediend voor experimentele toepassing op patiënten.
In hersenweefsel stimuleert OP-1 de aanleg van vertakkingen tussen zenuwcellen. Charette denkt die eigenschap te kunnen gebruiken om het herstel van verschillende soorten hersenletsel te bevorderen. Vorig jaar november presenteerde hij op een neurologie-congres een onderzoek waarbij OP-1 toegepast werd op ratten met een herseninfarct. “Wanneer je na het infarct OP-1 in de hersenen injecteert, zie je een dramatisch versnelling optreden in het herstel. Ook de uitvalsverschijnselen die de dieren hadden als gevolg van het infarct genazen weer.” Hij benadrukt dat het om kleine aantallen gaat en om proefdieren maar toch, het herstel is er.
Een andere toepassing waar Charette aan denkt is de ziekte van Alzheimer. “Eén van de kenmerken van Alzheimer is het afsterven van de verbindingen tussen zenuwcellen. Indien OP-1 inderdaad de aanleg van verbindingen tussen neuronen bevordert, is het denkbaar dat we OP-1 kunnen ontwikkelen tot een geneesmiddel dat het geheugen versterkt of in ieder geval de destructieve werking van de ziekte remt. Dat is allemaal nog erg theoretisch en we hebben het ook nog niet getest aan de hand van diermodellen, maar daar gaan we binnenkort wel mee beginnen.”
De veelzijdige perspectieven van deze eiwitten zijn verrassend. Niet in de laatste plaats voor de onderzoekers zelf, die als biochemici ineens in de medische praktijk terechtkwamen. Charette was inmiddels gewend om orthopedische congressen bij te wonen, maar binnen enkele jaren zijn daar nu ook congressen bijgekomen op het gebied van urologie, cardiologie en neurologie. En wie weet wat er volgend jaar bijkomt.

copyright � Het Inzicht / Jos Wassink, 1997