Kernbommetjes tegen kanker

Delft Integraal, 2010-1

De eerste klinische test van bestraling met microscopische radioactieve bolletjes is onlangs in Utrecht van start gegaan. Delftse onderzoekers denken alweer verder.

Download als .pdf

Het toekomstscenario is ongeveer het volgende. Stel, je vreest een kanker onder de leden te hebben, maar het is onzeker waar de tumor precies zit en of er uitzaaiingen zijn. Dan zou een injectie met nanobolletjes en specifieke eiwitfragmenten snel duidelijkheid kunnen geven. De bolletjes zijn zo gekozen dat ze duidelijk zichtbaar worden op de MRI-beelden en de eiwitfragmenten zorgen ervoor dat de bolletjes zich alleen hechten aan kankercellen. Eventuele metastasen worden dus vrijwel onmiddellijk na de injectie zichtbaar. En wat belangrijker is: er kan meteen een behandeling volgen. Want dezelfde bolletjes, die gemaakt zijn van het metaal holmium, kunnen radioactief geladen worden door ze enkele uren in de neutronenbundel van een kernreactor te plaatsen. Een zwerm radioactieve nanodeeltjes wordt in de bloedbaan geinjecteerd, van waaruit de deeltjes geleide projectielen op zoek gaan naar tumorcellen. Daar aangekomen is het een kwestie van tijd voordat het holmiumbolletje zijn dodelijke bètastraling loslaat op het omringende weefsel. Het is nucleaire oorlogsvoering met precisiebombardementen. Twee injecties zouden de tumoren doen verschrompelen. Science-fiction? Ja, natuurlijk. Maar bij de faculteit Diergeneeskunde aan de Universiteit Utrecht zijn er de afgelopen tijd wonderen vertoond die er nauwelijks voor onderdoen. Professor Jolle Kirpensteijn behandelt daar kankergezwellen bij katten en honden. Hij doet dat met een spuit vol radioactieve holmiumbolletjes, ontwikkeld op de afdeling Radiologie en Nucleaire Geneeskunde van de Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) en radioactief gemaakt aan het Delftse Reactorinstituut. De holmiumbolletjes worden met een injectiespuit direct in de tumor ingespoten. Over kat Lucky (what’s in a name) schrijft Kirpensteijn: ‘We hebben een CR (complete remissie) bereikt, wat tot nu toe onmogelijk werd geacht. Er zijn momenteel geen klinische aanwijzingen meer voor tumor en een swab (uitstrijkje, red.) van enkele weken geleden liet geen tumorcellen meer zien.’ Als een goede wetenschapper nuanceert hij zijn bevindingen: ‘N=1 (nog maar 1 patient gehad, red.), dus wellicht is het een goed idee om een artikeltje te plaatsen in het Tijdschrift voor Diergeneeskunde om wat meer patiënten met orale tumoren te krijgen?’ Met andere woorden: baasjes die geconfronteerd worden met een gezwel in de bek van hun huisdier doen er goed aan naar Utrecht te gaan. Eind vorig jaar werd de eerste menselijke patiënt behandeld met radioactieve holmiumbolletjes in het kader van een klinische test. Onderzoekers uit Delft en Utrecht zien dit als een eerste stap naar een veelbelovende manier van inwendige stralingstherapie. “Wij vinden het erg opwindend”, zegt medisch bioloog dr. Frank Nijsen (UMCU). “We zijn er al vijftien jaar mee bezig en we hebben alles tot in detail uitgewerkt.” De huidige klinische test is gericht op behandeling van leverkanker. Daar is een goede reden voor, want tachtig procent van de patiënten met levertumoren zijn met beschikbare methoden onbehandelbaar. In de nieuwe experimentele stralingstherapie wordt de levertumor bestookt met radioactieve holmiumbolletjes van 30 micrometer groot – je kan er dertig naast elkaar in een millimeter kwijt.

Drie-in-een
“Holmium is een geweldig element”, zegt professor Bert Wolterbeek (technische natuur wetenschappen). Hij loopt naar het periodiek systeem dat aan de wand van zijn kamer hangt en wijst trefzeker op het zwarte blokje met de tekst ‘Ho’. “De onbestraalde isotoop bestaat voor honderd procent uit holmium-165. Als je dat beschiet met neutronen, krijg je een groot gedeelte radioactief holmium-166.” Die vorm van holmium vervalt onder uitzending van elektronen (bètastraling) en gammastraling. Na een dag is de radioactiviteit gehalveerd. Een ander voordeel van holmium is dat het zo mooi ‘oplicht’ op MRIbeelden. Wolterbeek is er razend enthousiast over: “Het is drie-in-een. Je ziet de deeltjes stromen onder de MRI, de gammastraling vertelt je precies waar de activiteit is opgehoopt en de bètastralen doden lokaal het tumorweefsel.” De holmiumdeeltjes hebben met 30 micrometer precies de juiste diameter om in de lever gevangen te raken – ze leveren hun straling vanuit een verstopping, een embolie. Na injectie in de slagader naar de lever, stromen de microbolletjes door steeds smaller wordende slagaders, waarin ze uiteindelijk vastlopen en hun voor de tumor dodelijke straling afgeven. De succesvolle eigenschap van tumoren om snel en veel bloedvaten aan te maken, verandert door de holmiumtherapie in de Achilleshiel, want door de grote bloedtoevoer naar de tumor komt daar ook de meeste radioactiviteit terecht. De diameter is kritisch; te grote bolletjes komen niet in het tumorweefsel terecht en te kleine ‘microsferen’ stromen er doorheen en brengen ander weefsel in gevaar. De bolletjes bestaan naast het metaal holmium uit polymelkzuur. Dat maakt ze echter wel kwetsbaar voor bestraling. Wolterbeek vertelt dat het reactorinstituut schade probeert te voorkomen door een langere bestralingstijd (zes uur) bij een minder intensieve neutronenbundel en de gammastraling, die schade zou kunnen geven aan het polymelkzuur, zoveel mogelijk te beperken. De huidige klinische test is de eerste fase, waarin de veiligheid van de behandeling moet worden aangetoond. In dat kader zullen er in Utrecht naar verwachting twintig patiënten worden behandeld. De volgende fase, en dat kan volgens de onderzoekers gemakkelijk twee tot drie jaar duren, zou de werkzaamheid van de holmiumtherapie moeten aantonen bij een groep van ongeveer tachtig patiënten. In het ‘Gebouw voor Scheikunde’ aan de Delftse Julianalaan probeert de groep van dr. Kristina Djanashvili de holmiumbom van Nijsen en Wolterbeek om te vormen tot een geleid projectiel. Het onderzoek verkeert nog in een pril stadium, maar de eerste stappen zijn gezet. Het plan is om radioactieve nanodeeltjes te maken die zich na injectie aan kankercellen hechten om de tumor van binnenuit te bestralen. In een kamer aan een van de lange gangen zitten rond de tafel dr. Kristina Djanashvili, de inmiddels gepensioneerde dr. Joop Peters (‘we kunnen hem niet missen’) en promovendus diplom ingenieur Florian Mayer. Djanashvili tekent op een vel papier een soort smartie, een bolletje met een paar laagjes eromheen. Dat is waar deze groep aan werkt: holmiumbolletjes van nanoafmetingen die goed bestand zijn tegen bestraling en zelfstandig hun weg weten te vinden door het lichaam. Het getekende bolletje is ongeveer honderd nanometer groot – hiervan zouden er geen dertig maar tienduizend binnen een millimeter passen. Dat is klein genoeg om zelfs de kleinste haarvaten ongehinderd te kunnen passeren. Het holmiumdeeltje zelf is 70 nanometer groot – de optimale grootte voor een MRI-signaal – met een omhullend laagje van silicium van zo’n 15 nanometer dik. Dat klinkt misschien eenvoudig, maar de bereiding van holmiumdeeltjes van precies de juiste afmeting uit een oplossing is geen simpel proces, vertelt Florian Maier. Verder heeft de groep voor een omhullende siliciumlaag gekozen omdat die beter bestand is tegen bestraling dan het polymelkzuur (dat bij de microsferen wordt gebruikt). Vervolgens tekent Djanashvili wat staakjes loodrecht op het oppervlak van de smartie. Die stellen moleculen voor van polyethyleenglycol, die als een onzichtbaarheidsmantel werken voor het immuunsysteem. Hierdoor kunnen nanobolletjes vrijwel onopgemerkt meestromen met het bloed totdat de bestemming is bereikt. Andere moleculen aan het oppervlak van de nanosfeer moeten ervoor zorgen dat hij zich aan een tumorcel bindt. “Een tumorcel heeft specifieke receptoren op de celwand”, vertelt Djanashvili. “Wij nemen peptiden (eiwitfragmenten, red.) die binden aan de specifieke receptoren op de tumorcel.” Op die manier hopen de onderzoekers dan de radioactieve nanosferen zich vanuit de bloedbaan zelfstandig aan tumoren hechten om daar hun dodelijke straling heel gericht af te geven. “We willen de chemie zo eenvoudig mogelijk houden”, zegt Peters. “Na bestraling van de holmiumbolletjes klikken we er de juiste componenten aan en dan is de oplossing klaar voor injectie.”

Hobbels
Maar voor het zover is, zijn er nog wat hobbels te overwinnen. Dr. Frank Nijsen (UMCU) twijfelt vooral aan de specifieke binding aan tumorcellen. “Al sinds de ontdekking van antilichamen, nu zo’n twintig jaar geleden, dromen onderzoekers ervan om een eiwit of een antistof te kunnen ontwerpen die onderscheid kan maken tussen gewone lichaamscellen en tumorcellen.” Dat gaat wel steeds beter, zegt Nijsen, maar omdat tumorcellen en lichaamscellen veel op elkaar lijken is het onderscheid nooit honderd procent. Hij schat dat van een radioactieve injectie met antilichaambinding vijf tot tien procent doel treft, zestig tot tachtig procent door de lever verwijderd wordt en de rest gezond lichaamsweefsel aantast. In klinische tests komen therapieën met antilichamen volgens Nijsen vaak niet verder dan fase I, waarin ze te toxisch blijken of een immuunreactie in het lichaam teweegbrengen. Er zijn nog andere vormen van inwendige stralingstherapie denkbaar, en ook daaraan wordt gewerkt. Djanashvili noemt bijvoorbeeld het gebruik van holmiumdeeltjes met een geschikte diameter maar zonder een peptide voor specifieke binding. Die zouden normaal binnen de bloedvaten blijven, maar in tumoren door de vaak gebrekkige bloedvaten uittreden in het weefsel waar ze hun werk kunnen doen.
Nijsen op zijn beurt zou graag het succes van de eenschots-therapie van zijn diergeneeskundige collega Kirpensteijn bij mensen herhalen. Als je microsferen kunt ontwikkelen met precies de juiste diameter en hoeveelheid radioactiviteit, lijkt interne radiotherapie ook bij mensen haalbaar. Aangespoord door dat vroege succes proberen onderzoekers nu de meest effectieve vorm te vinden voor wat ooit misschien bekend zal staan als ‘holmiumtherapie’.