ARTIKEL NRC Handelsblad 24-10-1998

De Vrucht van Eenzaamheid

Een industrieterrein aan de rand van Reykjavik. Op het opgegeven adres bevindt zich een anoniem bedrijfspand. Binnen staan dozen in de gang, hangen kabels uit de muur en boren werklieden gaten in vloer en plafond. Achter een deur met cijferslot zoeven witgeklede jonge mensen op rijdende stoelen heen en weer tussen computers en laboratoriumapparatuur. Hier, in deze uithoek van Europa, is men bedrijvig op zoek naar genen die verantwoordelijk zijn voor uiteenlopende ziekten als hart- en vaatziekten, suikerziekte, diverse typen kanker, schizofrenie en meer. Voormalig Harvard hoogleraar Dr K�ri Stef�nsson is ervan overtuigd dat hij de genetische codes kan achterhalen uit het DNA�van de IJslandse bevolking en richtte daartoe twee jaar geleden het bedrijf deCODE�Genetics op. Hij keerde terug naar IJsland omdat hier, in de overge�rfde genen van de Vikingen, de steen van Rosette schuilt voor het menselijk erfelijk materiaal.

De bijzondere waarde van het IJslands genoom is het gevolg van isolatie en natuurrampen. Zo�n 1100 jaar geleden arriveerde er een groep uitgeweken Vikingen vanuit Noorwegen op dit kale immense eiland in de noordelijke Atlantische oceaan. Een land van gletsjers en geysers, ijs en stoom. De Vikingen stonden onder aanvoering van ene Ing�lfur Arnarson, wiens standbeeld prijkt op een heuvel voor het parlementsgebouw in Reykjavik. Deze kleine groep immigranten (schattingen lopen uiteen van 500 tot 2000 mensen) overleefde hier in barre klimatologische omstandigheden en in isolatie van de rest van de wereld. Zo was er tot 1945 was er van buitenlandse handel nauwelijks sprake, noch van verdere immigratie. Beide factoren, een kleine groep stamouders en (sexuele) isolatie, hebben geleid tot een grote homogeniteit binnen de IJslandse bevolking.

Genetische homogeniteit houdt in dat de bevolking relatief grote, volstrekt identieke stukken DNA gemeenschappelijk heeft, die de kopie�n zijn van het DNA van de eerste immigranten. Bij een kleine groep stamouders is een erfelijke ziekte, oftewel een afwijking binnen een gen, vaak terug te voeren op ��n drager binnen de groep immigranten (het zogeheten stamouder- of foundereffect). Dr K�ri Stef�nsson vergelijkt:��Het genetische landschap is hier erg eenvoudig, erg homogeen. Dat maakt het makkelijker om afwijkingen in genen te vinden.�

De homogeniteit van de IJslandse bevolking werd nog versterkt door twee natuurrampen: een uitbraak van de pest in de 15e eeuw die de bevolking van 70.000 terugbracht tot 25.000 en een vulkaanuitbarsting in de 18e eeuw die door verwoesting van de oogst een hongersnood teweegbracht. Tegenwoordig telt IJsland 280.000 inwoners bij wie het Vikingbloed als gevolg van de geschiedenis nog tamelijk onverdund door de aderen stroomt.

Volgens Dr K�ri Stef�nsson, met zijn rijzige gestalte, korte grijze baard en staalblauwe ogen zelf het prototype van een Noorman, is IJsland �s werelds ideale genetische reservaat: �De genetische homogeniteit maakt het zoeken veel eenvoudiger, verder zijn hier uitgebreide stambomen waardoor we doelgerichter kunnen werken en bovendien zijn de medische dossiers de laatste 60 jaar bewaard gebleven evenals een goed gedocumenteerde weefselbank. Als je dat allemaal bij elkaar optelt kom je op een verzameling kwaliteiten die de IJslandse populatie tamelijk uniek maakt.�

Om de overerving van genetische defecten in kaart te brengen zijn stambomen nodig. Nu zijn die in IJsland vanaf de vroegste vestiging nauwkeurig zijn bijgehouden. Zo begint de typische IJslandse sage met enkele pagina�s over de afstamming van de personages. Een verklaring voor deze obsessie met afstamming lijkt te liggen in het belang van familiebanden voor erfrecht en ook voor sociale verplichtingen zoals zorgplicht en wraak. Daarnaast speelt de IJslandse gewoonte van naamgeving een rol; de achternaam erft niet over van vader op zoon, maar een kind wordt vernoemd naar voornaam van vader of moeder. Een voorbeeld:�een zoon van J�n en Sigr�n krijgt de achternaam J�nsson (zoon van J�n) en zijn zus kan als achternaam Sigr�nsdottir (dochter van Sigr�n) krijgen. Bij dergelijke wisselingen in achternaam is een degelijke stamboom een vereiste om zicht te houden op de familieverbanden.

Binnen deCODE wordt nu gewerkt aan een gecomputeriseerde stamboom die huidige inwoners relateert aan de vroegste immigranten. Als demonstratie hiervan toont projectmanager genealogie Thordur Kristjansson het voorgeslacht van K�ri Stef�nsson. Op het computerscherm verschijnt een stamboom die zich naar boven toe wijd vertakt. Door een klik op de naam van voorouder Arni Hardarsson (geboren 1740) verschijnt diens stamboom en zo verder. Totdat de naam opduikt van Bj�rn Grimsson, geboren in 775 in Noorwegen en vader van ��n van de oorspronkelijke landverhuizers.

Zo�n reis door de generaties is indrukwekkend, maar geschiedkundige Gudr�n Asa Gr�msd�ttir van het �rna Magn�sson Instituut voor oude handschriften twijfelt aan de juistheid van dergelijke excercities. Zij wijst erop dat in de vroegste manuscripten feiten en fictie moeilijk van elkaar te scheiden zijn en dat tijdens de pestepidemie veel afstammingsgegevens verloren zijn gegaan. �In de zeventiende eeuw geloofde men al niet meer dat men stambomen kon herleiden tot de immigranten, dus hoe zouden wij dat nu kunnen.� Niettemin zijn de meer recente delen van stambomen van groot belang voor wie zich met erfelijke ziekten bezighoudt.

Andere waardevolle informatie bevindt zich in de archieven van Reykjaviks ziekenhuis Lands Sp�talinn. Patholoog en toneelschrijver Dr. Valgardur Egilsson opent de stalen deur aan het eind van de gang. TL-buizen flitsen aan en Egilsson pakt op goed geluk een van de honderden witte dozen uit ��n van de stalen archiefkasten. In de doos bevinden zich, keurig gerangschikt, witte plastic strips met een soort doosje in het midden. Egilsson licht toe:��We bewaren de monsters in blokjes parafine. Er staat een nummer op en dat verwijst naar de informatie in de logboeken. Over wat de pathologen destijds hebben beschreven. Was het een appendix, een tumor of wat dan ook.� Vanaf de jaren dertig heeft men hier weefselmonsters in parafine opgeslagen. Daarnaast werden al eerder patientendossiers nauwgezet bijgehouden en bewaard.

DeCODE is zeer ge�nteresseerd in beide verzamelingen. De pati�ntendossiers verschaffen informatie over ziektebeelden in voorgaande generaties en weefselmonsters kunnen het bijbehorende DNA leveren.

Uiteindelijk wil Stef�nsson een zo volledig mogelijk bestand opbouwen over alle 750.000 inwoners die IJsland ooit gehad heeft. Het �Boek der IJslanders� zou moeten bestaan uit stambomen eventueel aangevuld met genetische data uit bloed- of weefselmonsters en bijbehorende ziektebeelden uit medische dossiers. Overigens zijn al deze gegevens gecodeerd om de privacy te beschermen.

Onlangs kwam de realisatie van zo�n uitputtend bestand een stuk dichterbij doordat het IJslandse parlement akkoord ging met een wet die deCODE twaalf jaar lang exclusieve toegang biedt tot de ziekenhuisverzameling. Op straat echter valt ook veel kritiek te beluisteren en zijn mensen minder massaal bereid tot afgifte van bloedmonsters dan deCODE�s publiciteit wil doen geloven. Een veelgehoorde angst geldt het misbruik van genetische gegevens door bijvoorbeeld verzekeringsmaatschappijen, alle offici�le bezweringen van de onmogelijkheid hiervan ten spijt. Ook bestaat er wantrouwen tegen het monopolie dat Stef�nsson zich heeft weten te verwerven. Voor het parlement wegen het geld en de werkgelegenheid die deCODE binnenbrengt blijkbaar zwaarder dan de protesten. En wat de privacy betreft blijft de zogeheten Commissie Gegevensbescherming toezien op handhaving van de geheimhouding.

Dr K�ri Stef�nsson is uiteraard zeer ingenomen met de wet: �Nu kunnen we de vruchten oogsten van duizend jaar eenzaamheid en twee natuurrampen.�

De vraag naar de functie van genen wordt steeds actueler. Het in 1990 begonnen Humaan Genoom Project, dat als doel heeft het menselijk DNA in kaart te brengen, wordt naar verwachting binnen enkele jaren afgerond. Volgens planning in 2005. Maar dan begint het eigenlijke werk pas: het ontcijferen van de gegevens. Naar verwachting zal het project 60.000 tot 100.000 genen opleveren waarvan de functie grotendeels onbekend is. ��n manier om daar aanwijzingen over te krijgen is de vergelijking met het DNA�van andere organismen, zoals bijvoorbeeld gist of de muis. Maar ook daar is van veel genen de functie nog onbekend.

DeCODE�s benadering is directer: men concentreert zich op afwijkingen in menselijke genen die blijkbaar ziekten veroorzaken.(kader 1) Bloedmonsters van patienten komen aan de lopende band binnen. Ze worden gescand en na enkele bewerkingen verschijnt het pure DNA�als een sliertje snot drijvend in helder water. Na vermenigvuldiging wordt het DNA dan volautomatisch geanalyseerd door ��n van de tientallen sequencers die dag-en-nacht draaien. Stef�nsson over het achterliggende principe:��Het menselijk genoom heeft een groot aantal gebieden waarin de basevolgorde varieert van individu tot individu. Die variaties erfen over binnen een familie. Wanneer je nu naar een ziektegen zoekt, kijk je eerst naar de variabele gedeelten in het DNA en zoek je naar een deel dat met de ziekte mee�rft, dat de de ziekte als het ware volgt binnen een familie. We zeggen dan dat het gebiedje gekoppeld is aan de ziekte.�

Onder de voorwaarde dat de bevolking voldoende homogeen is, valt uit vergelijkende DNA-analyses dus te achterhalen welk gen de ziekte veroorzaakt. Deze gedachte heeft in de afgelopen jaren aanleiding gegeven tot de zogenaamde genenjacht op ge�soleerde bevolkingsgroepen van Zuid-Amerika tot Noord-Finland, waarbij vaak onder valse voorwendselen bloedmonsters werden afgenomen waarna de indringers zich liefst per helikopter uit de voeten maakten om nooit meer van zich te laten horen.(kader 2)

In 1996 richtte K�ri Stef�nsson het bedrijf deCODE�Genetics op om te voorkomen dat anderen de genetische rijkdom van IJsland zouden exploiteren. Hij begon het bedrijf met twaalf mensen als nevenactiviteit bij zijn hoogleraarschap in Harvard. Nu, amper twee jaar later, is hij naar IJsland teruggekeerd om zijn bedrijf te leiden dat inmiddels ruim 200 jonge academici in dienst heeft.

Vorig najaar, een jaar na de oprichting, publiceerde een groep wetenschappers onder leiding van Dr K�ri Stef�nsson in NATURE Genetics deCODE�s eerste resultaat: de genen voor de erfelijke vorm van tremor (beven van armen, handen en soms ook hoofd) waren gelokaliseerd op chromosoom 3. Stef�nsson reageert nu onderkoeld op het resultaat: �Het was slechts een bewijs dat onze methode werkte. Bovendien was tremor een ziekte waar niemand aan werkte zodat we met deze keuze niemand het gras voor het voeten zouden wegmaaien.� Maar de impact die het artikel maakte was enorm.

Waarnemers in de buitenwereld begrepen het belang van Stef�nssons eerste succes en zochten contact met deCODE. ��n van hen was Dr Klaus Lindpainter van de Zwitserse farmaceut Hoffman-La Roche. Als hoofd van genetische research onderhoudt Lindpainter contacten met de biotechnologische bedrijven waaraan hij onderzoeksprojecten uitbesteedt. Met z�n aluminium koffer en cowboylaarzen voldoet hij niet aan het sterotype beeld van een Zwitserse farmaceut. Lindpainter blijkt, net als Stef�nsson, z�n wortels in Harvard te hebben. �We kwamen er achter dat K�ri daar aan de overkant van de straat werkte, maar we hebben elkaar er nooit ontmoet.�

De eerste ontmoeting tussen de beide ex-professoren vond vorig jaar juli in Reykjavik plaats. �De zon scheen nog volop toen ik tegen middernacht aankwam� herinnert Lindpainter zich. De heren waren het snel eens over de samenwerking en sloten een contract af ter waarde van maximaal 200 miljoen dollar voor de opsporing van twaalf veelvoorkomende ziekten op het gebied van stofwisseling, zenuwziekten en hart- en vaatziekten. Voorbeelden zijn schizofrenie, manische depressie, volwassen diabetes en Alzheimer. Na vergelijking met soortgelijke projecten elders in de wereld koos Lindpainter voor IJsland vanwege de bijzondere populatie: �Als de genetica ergens kan werken, is het wel in IJsland. Als we hier niet slagen, dan lukt het nergens en zal de toegepaste genetica voor de farmaceutische industrie een droom blijven.�

De meeste ziekten zijn echter minder eenvoudig te lokaliseren dan tremor. De reden daarvoor is dat tremor als dominante eigenschap overerft volgens de klassieke kruisingsleer van Mendel. Veel andere ziekten hebben wel een erfelijk karakter, maar onttrekken zich aan de Mendeliaanse logica. Men spreekt van complexe ziekten, waarbij de term complex inhoudt dat de genetische achtergrond van een ziekte onbegrepen is. Stefansson:��Complexe ziekten zijn moeilijk te bestuderen binnen een familie, omdat ze de neiging hebben generaties over te slaan. Je moet dan dus met populaties werken in plaats van met families.� Bij complexe ziekten is er waarschijnlijk sprake van samenspel tussen een aantal genen. Dit is het soort puzzels waarmee de onderzoekers van deCODE�zich geconfronteerd zien wanneer ze hun weg zoeken door de adacadabra van de erfelijke code op hun computerscherm.

De complexiteit ten spijt lijkt deCODE vorderingen te maken. Stef�nsson heeft verklaard op het spoor te zijn van een tiental complexe ziekten, waaronder de huidziekte psoriasis en de zenuwziekte multiple sclerose (waar hij zich in Harvard ook mee bezighield). Verdere gegevens houdt hij achter in afwachting van de publicatie van z�n artikelen in de wetenschappelijke pers.

De markt van Reykjavik is vanwege het klimaat overdekt. In een hoek van de loods is een �Kafe� ingericht dat Oost-Europees aandoet. Aan het buffet zijn sandwiches met veel mayonaise en grote taartpunten te krijgen. Kale muren en formica tafels bepalen de inrichting en de gasten zorgen voor een stevig rookgordijn. Deze IJslanders lijken niet geobsedeerd door gezondheid en lifestyle.

In hoeverre is gezond leven eigenlijk nog van belang als alle belangrijke ziekten erfelijk bepaald blijken te zijn? Stef�nsson nuanceert:��De meest voorkomende ziekten ontstaan op het snijvlak tussen omgeving en aanleg. Het beste voorbeeld is longemfyseem. In IJsland vindt je die ziekte alleen onder rokers. Vijftien procent van de rokers ontwikkelt longemfyseem en bijna al die gevallen komen in families voor met meerdere pati�nten. In dat geval is het duidelijk wat je moet doen: stop met roken en je krijgt -ondanks je aanleg- geen longemfyseem.� Stef�nsson ziet genetische informatie als mogelijkheid voor het individu om meer controle te krijgen over de eigen gezondheid. Lindpainters benadering is pragmatischer: �De epidemiologische benadering zoals tellen hoeveel sigaretten iemand rookt en dat relateren aan longkanker is nu wel rond, maar tot nu toe zijn we niet in staat geweest om de genetische component te onderzoeken die iemand voorbestemt voor een bepaalde ziekte.�

Lindpainter (Hoffman-La Roche) ziet genetische kennis van ziekten als het begin een fundamenteel andere geneeskunde:��Roche ziet de toekomst van de geneeskunde in wat we noemen de ge�ntegreerde gezondheidszorg. Onze rol beperkt zich daarbij niet langer tot het leveren van geneesmiddelen, maar strekt zich uit tot middelen voor de diagnostiek waarmee is na te gaan aan welk subsegment van een ziekte een pati�nt lijdt en hoe hij zal reageren op een bepaald geneesmiddel.� Roche verwacht dus met de genetische kennis van ziekten de diagnose en behandeling te kunnen individualiseren. Daarnaast kan diezelfde kennis volgens Lindpainter duizenden nieuwe aangrijpingspunten of �targets� opleveren voor evenzovele nieuwe geneesmiddelen doordat genetische kennis de eerste stap is naar een fundamenteel begrip van een ziekte op moleculair niveau.

Van gen naar geneesmiddel is echter nog een lange weg over een grotendeels onontgonnen terrein. Want behalve de functie van het gen zal ook duidelijk moeten worden wat de interactie is van het eiwit -waarvoor het gen codeert- met andere eiwitten. Pas als het mechanisme van een ziekte op moleculair niveau duidelijk is, kan gedacht worden aan het ontwerp van een molecuul (het geneesmiddel) dat op een slimme manier ingrijpt op de biologische interactie. Tot nu toe is er nog maar ��n geneesmiddel op de markt dat op een dergelijke manier op basis van genetische gegevens ontworpen is: het bloedstolsel oplossend middel TPA. Orale geneesmiddelen gebaseerd op genetica bestaan er helemaal nog niet. Enerzijds komt dit doordat de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel vijf tot tien jaar duurt en de genetische gegevens veelal jonger zijn dan dat, anderzijds is er ook weinig ervaring met het doelgericht ontwerpen van moleculen in plaats van uitproberen wat er voorhanden is, wat tot nu toe de farmaceutische ontwikkelpraktijk is.

Desondanks hebben Lindpainter en Stef�nsson weinig twijfel over de toenemende rol van genetica in de farmaceutische industrie. �Wellicht zullen niet alle nieuwe geneesmiddelen op genetica gebaseerd zijn, maar genetica zal zeker een heel belangrijk stuk gereedschap worden in de ontwikkeling van de volgende generatie geneesmiddelen��stelt Stef�nsson. Lindpainter vult aan: �Het is een nieuw begin, een bewegend doel en we zullen aldoende moeten leren. Maar we zijn er vast van overtuigd dat de genetische informatie ons mogelijkheden zal bieden voor nieuwe produkten.�

Overigens zegt Dr K�ri Stef�nsson niet primair ge�nteresseerd te zijn in geneesmiddelen. �We zijn in de eerste een genetische onderzoeksoperatie en we willen bijdragen aan nieuwe kennis over de menselijke genetica.� Het belangrijkste bedrijfsresultaat zijn voor hem dan ook de wetenschappelijke publicaties. Maar daarnaast draagt hij wel de verantwoordelijkheid voor een bedrijf met meer dan 300 personeelsleden. Hij balanceert voortdurend tussen wetenschap en economische levensvatbaarheid; zelfgekozen onderzoeksprogramma�s lopen parallel met contractwerk. Volgens Stef�nsson verschilt zijn huidige bedrijfspraktijk daarin overigens weinig van z�n Amerikaanse hoogleraarschap. Hoewel sommigen deze manier van wetenschap bedrijven met wantrouwen volgen, valt niet te ontkennen dat Stef�nsson IJsland op de wetenschappelijke wereldkaart heeft gezet. Academici keren nu na hun opleiding in Zweden of de Verenigde Staten terug naar IJsland omdat er voor het eerst werk voor hen is. Stef�nsson: �Eindelijk heeft IJsland iets anders te exporteren dan vis en walvisvlees: kennis. En niet langer de academici.�

copyright � Het Inzicht / Jos Wassink, 1998